?曼迪霉素的潛力不僅符合先聲的研發(fā)方向，還有望解決臨床未滿足的迫切需求；

?曼迪霉素可以靶向真菌細(xì)胞膜上多種磷脂分子；

?目前正在開展臨床前研究，預(yù)計至多1～2年后就可進(jìn)入人體試驗；

?先聲一直在抗感染領(lǐng)域?qū)で蠛献?，尤其對有很?qiáng)科學(xué)依據(jù)的產(chǎn)品感興趣。

一直在抗感染領(lǐng)域?qū)で蠛献鞯南嚷曀帢I(yè)，終于出手。

近期，中國藥科大學(xué)王宗強(qiáng)教授團(tuán)隊聯(lián)合山東大學(xué)藥學(xué)院尚卓教授，利用全球先進(jìn)的合成生物學(xué)平臺開發(fā)的一種新型抗真菌候選藥物曼迪霉素（mandimycin），并在Nature發(fā)文。此后不久即有消息傳來，先聲藥業(yè)正與王宗強(qiáng)團(tuán)隊共同推進(jìn)這款產(chǎn)品的后續(xù)開發(fā)。

王宗強(qiáng)告訴研發(fā)客：“曼迪霉素的亮點(diǎn)在于，它對幾乎所有臨床真菌及耐藥菌均具有良好的殺菌活性，其獨(dú)特的磷脂分子靶向機(jī)制使其耐藥率低，不會引起傳統(tǒng)靶向麥角帶來的腎毒性。如果開發(fā)成功，它有望成為侵襲性真菌治療的新一道防線?！?

“曼迪霉素的潛力不僅符合公司研發(fā)方向，而且有望解決臨床未滿足的迫切需求。順利的話，這將是展現(xiàn)藥企與科研院校合作轉(zhuǎn)化的一個很好的案例。當(dāng)然，我們更希望這個藥不單單造福中國人群，也能造福全球患者。”先聲藥業(yè)高級副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官（CMO）吳奕涵博士說。

未來十年抗真菌新藥稀缺

真菌感染已成為日益嚴(yán)重的全球性威脅。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）數(shù)據(jù)顯示，全世界每年發(fā)生的嚴(yán)重真菌感染病例超過1.5億例，每年造成約170萬人死亡，并且這些數(shù)字還在不斷上升。

然而，開發(fā)針對真菌感染的新型療法并不容易。根據(jù)WHO抗真菌藥物報告，過去十年，僅有4種新型抗真菌藥獲得美國、歐盟或中國監(jiān)管部門批準(zhǔn)。

針對WHO重點(diǎn)真菌病原體清單（FPPL）所列最具健康威脅的真菌，目前全球只有9種產(chǎn)品處于臨床階段，其中僅3種進(jìn)入3期臨床，另有22種藥物處于臨床前開發(fā)階段。這也意味著，未來十年內(nèi)預(yù)計獲批的新藥寥寥無幾。

表格來源｜WHO抗真菌藥物報告

“當(dāng)下，全球布局抗真菌感染新藥的公司并不多，主要原因在于投資回報率低。通常情況下這類藥物治療周期大約在數(shù)周到數(shù)個月，但治療成本不高，且每一款藥物面向的患者群不大，而研發(fā)一款新藥的投入?yún)s不比其他疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品低。”吳奕涵說。

他進(jìn)一步表示，科學(xué)界發(fā)現(xiàn)和記錄的真菌種類高達(dá)數(shù)萬種，而一款抗菌藥很難對抗所有真菌，耐藥和突變的發(fā)生更是給藥物開發(fā)帶來極大挑戰(zhàn)。臨床研究入組方面的難點(diǎn)也很明顯，尤其是一些嚴(yán)重感染、罕見真菌感染的患者，通常需要較長時間才能招募到足夠的受試者。

目前臨床上應(yīng)用廣泛的抗真菌藥物主要有唑類、多烯類、氟胞嘧啶類及棘白菌素類這四大類。不過WHO報告也指出了現(xiàn)有抗真菌療法的不足，比如嚴(yán)重副作用、頻繁出現(xiàn)藥物相互作用、劑型有限、需長期住院等問題。

曼迪霉素是王宗強(qiáng)團(tuán)隊從超31.6萬種細(xì)菌基因組中篩選基因簇后發(fā)現(xiàn)的一種多烯類天然產(chǎn)物。與傳統(tǒng)多烯類抗真菌藥物大多靶向細(xì)胞膜上的麥角不同，曼迪霉素可以靶向真菌細(xì)胞膜上多種磷脂分子。

這種多重靶向結(jié)合能力賦予了其強(qiáng)效且廣譜的殺菌特性，對WHO FPPL中19種真菌幾乎都有效，并顯著降低耐藥突變體產(chǎn)生的可能性。

一系列毒理測試還發(fā)現(xiàn)，曼迪霉素在腎毒性和溶血性方面遠(yuǎn)低于兩性霉素B，而水溶性較兩性霉素B提升9700倍以上。這也意味著，無論是口服還是靜脈注射，它都能在治療中快速起效，同時具有很好的安全性。

一兩年后進(jìn)入臨床

此次Nature的重磅發(fā)文將曼迪霉素推向公眾視野，不過在此之前，先聲早已看準(zhǔn)這一產(chǎn)品。

據(jù)吳奕涵介紹，近年來，國家一直在鼓勵藥企與高校、科研院所合作，以促進(jìn)科研成果轉(zhuǎn)化。對此，先聲積極響應(yīng)，并與包括中國藥科大學(xué)在內(nèi)多家高校建立交流。

“藥企不能閉門造車，應(yīng)深化與科研院校協(xié)同創(chuàng)新?！彼赋觯谘邪l(fā)資源有限的情況下，僅憑企業(yè)自身力量難以全面前沿突破，而產(chǎn)學(xué)研合作既能彌補(bǔ)科研視野的局限性，又能為藥物研發(fā)開辟新路徑、捕捉創(chuàng)新機(jī)遇。

2024年年中，中國藥科大學(xué)向先聲推薦了王宗強(qiáng)團(tuán)隊及其科研成果。在交流過程中，先聲被曼迪霉素的廣譜抗真菌特性所吸引，尤其是對耐藥真菌的顯著療效。為了加快推動該分子的開發(fā)，先聲為其提供了一定資金支持。

隨著更多研究數(shù)據(jù)的出爐，也進(jìn)一步堅定了先聲合作開發(fā)該產(chǎn)品的決心。近水樓臺先得月，同樣在南京的先聲與王宗強(qiáng)團(tuán)隊達(dá)成合作也顯得順理成章。

王宗強(qiáng)表示：“創(chuàng)新藥物的研究過程充滿各種不可預(yù)知的問題，選擇先聲主要是看重他們的創(chuàng)新和研發(fā)實力，希望通過合作加快產(chǎn)品上市進(jìn)度。”

目前，曼迪霉素已完成早期發(fā)現(xiàn)研究。接下來，雙方將利用各自的專長，進(jìn)一步推動其在CMC、藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)等方面的臨床前研究和開發(fā)工作，并基于整個數(shù)據(jù)包向藥監(jiān)局遞交IND。

“我們預(yù)計，至多1～2年后就可以進(jìn)入人體臨床試驗，首個適應(yīng)癥可能是一些嚴(yán)重、致死性的真菌感染?！眳寝群f。

先聲的抗感染布局思路

事實上，這并非先聲首次布局抗感染領(lǐng)域。

早在30年前，先聲成立之初就憑抗感染起家，先后開發(fā)出十多種仿制藥用以治療細(xì)菌或病毒引起的感染性疾病，包括安信（注射用比阿培南）、再林（阿莫西林顆粒/分散片/膠囊）、再立克（阿比多爾分散片）等。其中，再林還是中國上市的阿莫西林類兒童專用口服抗生素，開創(chuàng)了此類藥物的免皮試時代。

在做出全面轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的決定后，先聲于2018年在上海建設(shè)第一個創(chuàng)新中心，并重點(diǎn)圍繞感染在內(nèi)多個疾病領(lǐng)域開展新藥研發(fā)工作。

5年后，由先聲合作研發(fā)的國產(chǎn)3CL抗新冠創(chuàng)新藥先諾欣在中國獲得附條件批準(zhǔn)上市。次年，先諾欣還成為國內(nèi)首款獲得常規(guī)批準(zhǔn)的口服抗新冠病物。這也標(biāo)志著先聲在抗感染領(lǐng)域從仿制向創(chuàng)新邁出重要一步。

此外，先聲與安帝康合作開發(fā)的抗流感1類創(chuàng)新藥瑪氘諾沙韋也于近期在中國申報上市并獲得藥監(jiān)局受理。這是一款cap依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑，全病程僅需口服一粒，即可在24小時內(nèi)阻止流感病毒復(fù)制。

此次引入曼迪霉素，無疑是先聲在抗感染布局上落下的重要一子。

吳奕涵表示：“抗感染領(lǐng)域有著極大未滿足臨床需求，開發(fā)能夠應(yīng)對真菌感染和抗真菌耐藥的產(chǎn)品是一件非常有意義的工作。我們相信，只要能研發(fā)出一款真正的好藥，回報自會隨之而來。尤其在競爭較少的時候，選擇一個偏冷門的賽道或疾病領(lǐng)域是一個不錯的選擇?！?

正是如此，先聲一直在抗感染領(lǐng)域?qū)で蠛献鳎抗庖膊痪窒抻谀硞€特定靶點(diǎn)或適應(yīng)癥。吳奕涵表示，只要是有很強(qiáng)的科學(xué)依據(jù)，能夠滿足臨床迫切的需求，先聲都有興趣。