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處方藥

否

24個月。

國產(chǎn)

夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個月內(nèi)應(yīng)避孕.孕婦﹑哺乳期婦女或治療期間妊娠者禁用.用藥前需排除妊娠.生殖試驗顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個月后恢復(fù).雷替曲塞可致孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形.

本藥在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，暫不推薦。

參照成人的用法用量，但同其他細胞毒藥物一樣，本藥應(yīng)慎用。老年患者更容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。應(yīng)對不良反應(yīng)尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）進行嚴格監(jiān)護。

1.臨床尚未發(fā)現(xiàn)特殊的藥物相互作用，與葉酸﹑亞葉酸及包含這些成分的維生素制劑合用會降低藥物作用。所以在使用本藥前和使用本藥期間禁用此類藥物。
2.雷替曲塞的蛋白結(jié)合率為92%，有可能與其他蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。但體外試驗未發(fā)現(xiàn)與華法令有相互作用。研究顯示，腎小管主動分泌能促進雷替曲塞經(jīng)腎排泄，提示本藥有可能與其他主動分泌的藥物如非甾體抗炎藥（NSAIDS）發(fā)生相互作用。但目前臨床安全性試驗未發(fā)現(xiàn)接受雷替曲塞治療并伴隨使用NSAIDS﹑華法令及其他常用藥物時出現(xiàn)明顯相互作用。

1.目前尚無確切有效解毒劑。一旦超量使用可考慮使用亞葉酸治療。根據(jù)經(jīng)驗，每6小時靜脈注射25mg/m2亞葉酸，越晚使用亞葉酸效果越差。
2.超量用藥預(yù)期不良反應(yīng)容易擴大。應(yīng)仔細監(jiān)測有關(guān)胃腸道和血液學(xué)的毒性征兆并有針對性采取措施治療。

1.藥理作用:
雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合酶(TS)。與5-FU或氨甲喋呤相比，霍替曲塞是直接的和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(TTP)合成過程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細胞中，發(fā)揮更強TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過增強TS抑制能力、延長抑制時間而提高其抗腫瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會使毒性增加。
2.毒理研究:
(1)急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分別為＞500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg劑量時可導(dǎo)致中毒死亡。
(2)重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)1個月及6個月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細胞毒作用有關(guān)。主要靶器官為胃腸遒、骨髓和睪丸。在犬中進行了相同的試驗研究，犬的靶器官與大鼠相同，但出現(xiàn)毒性反應(yīng)的血漿藥物水平明顯低于預(yù)期臨床水平。劑量蓄枳現(xiàn)象與臨床使用相似，僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生。此外，在犬30天重復(fù)給藥實驗中觀察到了心血管變化（心動過緩）．該反應(yīng)機制尚不清楚。
(3)遺傳毒性：在細菌回復(fù)突變試驗(Ames)、E．coli或中國倉鼠卵巢細胞基因突變試驗中，雷替曲塞無誘導(dǎo)突變作用，在體外人淋巴細胞試驗中，雷替曲塞引起染色體受損增加，在體外的人結(jié)腸（HCT-8）癌細胞試驗中可引起單鍵DNA斷裂增加。經(jīng)加入胸腺嘧啶脫氧核苷可得到改善，說明雷替曲塞為抗代謝藥物。大鼠體內(nèi)微核試驗顯示雷替曲塞在細胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷。
(4)生殖毒性：試驗顯示蓄替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個月后恢復(fù)。雷替曲塞可引起孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形。
(5)致癌性：雷營曲塞的致癌性尚未進行評價。

1.國外臨床研究資料顯示，患者注射3mg/m2雷替曲塞，藥物濃度與時間呈三室模型。注射結(jié)束時濃度達最高峰，然后迅速下降，之后進入慢消除相。靜脈注射3mg/m2雷替曲塞主要藥代動力學(xué)參數(shù)如下，根據(jù)27名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞15分鐘進行計算：最初分布相(α)的t1/2α約為10分鐘，反映雷替曲塞在體內(nèi)的分布變化非常迅速，由于時間短，這項測定結(jié)果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最長半衰期代表了藥物從體內(nèi)清除的速率。雖然患者間存在一些差異，雷替曲塞的平均最大濃度在1.6-3mg/m2劑量范圍內(nèi)成比例地增加。
2.在臨床劑量范圍內(nèi)雷替曲塞的Cmax與用藥劑量呈線性關(guān)系。腎功能正常者3周間期連續(xù)用藥血漿中無明顯藥物蓄積。除在細胞內(nèi)被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出（40%-50%）。10天約15%雷提曲塞經(jīng)糞便排泄。觀察期間碳-14標識的雷替曲塞約一半沒有回收到，即部分（以聚谷氨酸鹽的形式）貯留于組織中。29天紅血球中檢測到微量放射標記。
3.性別、年齡對雷替曲塞藥代動力學(xué)參數(shù)無影響，兒童藥代動力學(xué)尚無研究。
4.初步研究顯示肝損傷患者用藥雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明確。輕到中度的肝功能不全患者血漿清除率下降低于25%。輕到中度的腎功能不全(Cr：25-65ml/min)者血漿清除率明顯下降（約50%）。

在患者無法接受聯(lián)合化療時，本品可單藥用于治療不適合5-Fu/亞葉酸鈣的晚期結(jié)直腸癌患者。

1.國外臨床試驗信息與其他細胞毒性藥物相似，雷替曲塞給藥會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。
(1)主要包括對胃腸道﹑血液系統(tǒng)及肝酶的可逆性影響。胃腸道系統(tǒng)最常見的不良反應(yīng)為惡心（58%）﹑嘔吐（37%）﹑腹瀉（38%）和食欲不振（28%）。
(2)較少見的不良反應(yīng)包括粘膜炎﹑口炎（包括口腔潰瘍）﹑消化不良和便秘，有報道胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關(guān)。腹瀉通常為輕或中度（WHO1/2級），可發(fā)生于雷替曲塞給藥后任何時間，不過也有可能發(fā)生重度腹瀉（WHO3/4級），且可能與并發(fā)的血液抑制尤其是白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）有關(guān)?？赏Ｖ菇o藥或根據(jù)毒性反應(yīng)的等級減小劑量（見用法用量）。惡心和嘔吐通常為輕度（WHO1/2級），常于用藥一周內(nèi)發(fā)生，可用止吐藥治療。造血系統(tǒng)臨床試驗中報道的可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）﹑貧血和血小板減少（發(fā)生率分別為22%﹑18%和5%），可單獨發(fā)生或并發(fā)，這些反應(yīng)通常為輕到中度（WHO1/2），于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生，第。周前恢復(fù)。也有可能發(fā)生重度（WHO3/4級）白細胞減少（特別是中性粒細胞減少）和WHO4級的血小板減少，可能會危及生命或致命，尤其與胃腸道毒性反應(yīng)并發(fā)時。肝臟臨床試驗中報道的常見藥物不良反應(yīng)為AST和ALT的可逆性升高（發(fā)生率分別為16%和14%），當(dāng)這些變化與潛在的惡性腫瘤的進展無關(guān)時，通常表現(xiàn)為無癥狀和自限性。其他較少見的不良反應(yīng)包括體重下降﹑脫水﹑外周性水腫﹑高膽紅素血癥和堿性磷酸酶升高。心血管系統(tǒng)據(jù)報道，在治療晚期結(jié)直腸癌臨床試驗中一些患者出現(xiàn)心律和心功能異常，范圍從竇性心動過速﹑室上性心動過速到房顫和充血性心衰。使用雷替曲塞治療的患者心律及心功能異常的發(fā)生率分別為2.8%和1.8%，而對照組患者的發(fā)生率分別為1.9%和1.4%。由于多數(shù)異常與潛在的情狀如敗血癥及脫水同時發(fā)生，且治療前超過三分之一的患者已發(fā)生心血管異常，故不能確定與給藥間的因果關(guān)系。肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)據(jù)報道，在臨床研究中接受雷替曲塞治療的患者有不到2%發(fā)生關(guān)節(jié)痛和張力過強（通常為肌痙攣）等可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。皮膚﹑附件和特殊感官臨床試驗中常見報道為皮疹（發(fā)生率14%），有時伴有瘙癢，其他較少見的反應(yīng)有脫皮﹑脫發(fā)﹑出汗﹑味覺異常和結(jié)膜炎。全身臨床試驗中最常見的反應(yīng)為乏力（發(fā)生率49%）和發(fā)熱（發(fā)生率22%），通常為輕到中度，在用藥一周內(nèi)發(fā)生，且可逆。有可能發(fā)生重度乏力并伴有身體不適和流感樣癥狀，其他較少見的反應(yīng)為腹痛﹑疼痛﹑頭痛﹑蜂窩織炎和敗血癥。
2.國內(nèi)臨床試驗信息在國內(nèi)進行了一項多中心，隨機盲法﹑陽性藥物平行對照的臨床研究，評價注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）與5-FU/CF(375mg/m2/200mg/m2)聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）比較治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。本試驗入組患者216例，試驗組113例。分析安全集（SS）214例，試驗組112例。國內(nèi)臨床試驗顯示本品聯(lián)合奧沙利鉑的不良反應(yīng)主要包括惡心﹑嘔吐﹑乏力﹑腹瀉﹑中性粒細胞減少﹑貧血﹑血小板減少﹑轉(zhuǎn)氨酶升高等。試驗組粒細胞減少的發(fā)生率高于對照組，但兩組因粒細胞缺乏所致的劑量調(diào)整無明顯差別，兩組使用升白藥物患者的比例相當(dāng)，未發(fā)生與粒細胞減少相關(guān)的嚴重不良事件。轉(zhuǎn)氨酶升高多為Ⅰ/Ⅱ度，無癥狀且可逆。與對照組相比III/IV度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率兩組間無明顯差別。試驗組與對照組相比，惡心（57.1%/75.5%，P=0.006）﹑嘔吐（37.5%/60.8%，P=0.001）的發(fā)生率明顯降低。

直腸癌,直腸癌

孕婦、治療期間妊娠或哺乳期婦女禁用。在使用本藥之前，應(yīng)排除妊娠可能。（見孕婦哺乳期婦女用藥）重度腎功能損害者禁用。

1.本品須由掌握腫瘤化療并能熟練處理化療相關(guān)的毒性反應(yīng)的臨床醫(yī)師給藥或在其指導(dǎo)下使用.接受治療的患者應(yīng)配合監(jiān)護，以便及時發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)（尤其是腹瀉）并處理.
2.與其他細胞毒性藥物一樣，造血功能低下﹑一般狀況差﹑既往經(jīng)放療者慎用.
3.老年患者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），應(yīng)嚴格監(jiān)護.
4.本藥部分經(jīng)由糞便排泄（見藥代動力學(xué)），因此輕度到中度的肝功能損害者應(yīng)慎用，而重度肝功能損害者不推薦使用.
5.夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個月內(nèi)應(yīng)避孕.
6.無藥液外滲的臨床經(jīng)驗，但動物試驗時藥液外滲無明顯刺激性反應(yīng).
7.雷替曲塞系細胞毒性藥物，藥物配制及操作按同類藥物常規(guī)進行.
8.此前使用5-氟尿嘧啶治療方案疾病仍然進展的晚期腫瘤患者可能會對雷替曲塞產(chǎn)生耐藥性.